Kada lijekovi ometaju imunoterapiju
Nova prospektivna studija otkriva kako bazalna terapija pacijenata s rakom utiče na preživljavanje uz inhibitore imunoloških kontrolnih točaka (ICI).
Zašto je ova studija rađena?
Polazišni problem
Inhibitori imunoloških kontrolnih točaka (ICI – npr. pembrolizumab, nivolumab) pokazuju izvanredne rezultate u kliničkim ispitivanjima. Međutim, u stvarnim uvjetima liječenja, velika većina pacijenata s rakom ne odgovara na ovu terapiju.
Klinička ispitivanja često isključuju pacijente koji uzimaju konkomitantne lijekove za hronične bolesti, što znači da realni pacijent izgleda sasvim drugačije od ispitanika u studiji.
Ključno pitanje studije: Da li bazalna medikacija (lijekovi koje pacijent uzima na početku ICI terapije) utiče na preživljavanje? I koji lijekovi su posebno rizični?
Šta su htjeli postići?
- Identificirati lijekove koji mogu modificirati ili narušiti djelotvornost ICI terapije u realnom okruženju
- Utvrditi utjecaj polifarmacije (≥5 klasa lijekova) na preživljavanje
- Analizirati obrasce kombinacije lijekova – ne samo svaki lijek zasebno, nego i njihove kombinacije
- Pružiti klinički upotrebljive smjernice za pregled i isključivanje lijekova prije početka ICI terapije
Kako je studija provedena?
RADIOHEAD kohort
Prospektivna, pan-kancerska studija pacijenata koji su primali ICI terapiju kao standardnu njegu u 49 onkoloških klinika diljem Ujedinjenih Sjedinjenih Država. Svi pacijenti su bili početnici na imunoterapiji (nisu je ranije primali).
- Prikupljanje podataka o lijekovima Elektronskim prikupljanjem podataka (EDC) evidentirani su svi lijekovi na početku ICI terapije. Identificirano je 409 jedinstvenih lijekova razvrstanih u 80 terapijskih klasa.
- Klasifikacija lijekova Pod nadzorom onkološkog kliničkog farmaceuta, svaki lijek je kategoriziran kao sistemski, nesistemski ili nejasne primjene. Za analize preživljavanja korišteni su samo sistemski lijekovi.
- Definicija polifarmakozije Polifarmacija = izloženost ≥5 klasa lijekova. Konzervativna procjena: dva opioidna analgetika (npr. oksikodon + hidromorfon) računaju se kao JEDNA klasa, ne dva lijeka.
- Statistička analiza Kaplan-Meier krivulje preživljavanja + Coxov model proporcionalnih hazarda (univarijabilni i multivariabilni). Korekcija za višestruke usporedbe: Benjamini-Hochberg metoda. Primarni endpoint: real-world ukupno preživljavanje (rwOS).
- Prilagodba za konfundere Modeli su prilagođeni za: dob pacijenta, vrstu ICI terapije, prethodnu ciljanu terapiju, prisustvo metastatske bolesti, vrstu raka i stadij bolesti.
Ograničenja: Studija ne može utvrditi uzročnost (opservacijska je po dizajnu), nije evidentirana adherencija niti doza lijekova, a OTC preparati nisu bili uključeni u analizu.
Šta je studija otkrila?
🔴 Polifarmacija: opasnost brojeva
Čak 55% pacijenata (564 od 1024) imalo je polifarmaciju pri početku ICI terapije. Medijana izloženosti bila je 5 klasa lijekova, a pojedini pacijenti uzimali su čak 19 klasa!
Svaka dodatna klasa lijekova povećavala je rizik od lošijeg preživljavanja za 6% [HR 1,06 · p<0,001].
Hazard ratios (HR) – Utjecaj pojedinih klasa lijekova na preživljavanje
HR >1 = lošije preživljavanje · Vrijednosti iz multivariabilnog modela, prilagođene za kopreskripciju
* Nisu zadržali statističku značajnost u kombinirani model s ko-preskribovanjem
Klikni na lijek za više detalja →
Uzorak: 336/1024 pacijenata (33%)
Ključni nalaz: Utjecaj ostaje neovisan od palliativnih indikacija i postoji čak i kod ranih stadija bolesti (p=0,044).
Mogući mehanizam: Opioidi smanjuju infiltraciju CD8+ T limfocita u tumorsko mikrookruženje i potiču ekspresiju imunosupresivnih molekula – direktno suprotstavljajući se ICI mehanizmu.
Potencijalno rješenje: Opioidni antagonist axelopran u pretkliničkim studijama vratio CD8+ T-staničnu funkciju i tumorsku kontrolu.
Uzorak: 329/1024 pacijenata (32%)
Važno: Rizik je veći u pacijenata koji uz beta-blokatora imaju i kardiovaskularne komorbiditete vs. samo kardiovaskularne komorbiditete bez beta-blokatora (p=0,018).
Paradoks: Pretkliničke studije sugeriraju potencijalni sinergizam beta-blokatora s ICI – ali klinički podaci pokazuju suprotan trend, vjerovatno zbog ozbiljnosti bolesti pacijenata koji ih uzimaju.
Napomena: ACEi, ARB i blokatori kalcijevih kanala nisu imali statistički značajan utjecaj.
HR 1,45 je klinički relevantan ali nije dostigao prag statističke značajnosti nakon korekcije za višestruke usporedbe.
Bazalna upotreba kortikosteroida je već poznati prognostički faktor loših ICI ishoda i dalje se smatra važnim.
Trend prema boljoj rwOS i rwPFS, ali bez statističke značajnosti.
Hipotiroza je poznata imuno-modulatorna nuspojava ICI terapije – ovo bi moglo biti markerom imunološkog odgovora ili direktnim efektom supstitucijske terapije.
Nije pronađena statistički značajna asocijacija s rwOS u univarijabilnom ni multivariabilnom modelu.
Važan nalaz jer razdvaja efekt beta-blokatora od kardiovaskularne terapije općenito – problem nije kardiološka bolest sama po sebi, nego specifična klasa lijekova.
55% pacijenata imalo ≥5 klasa lijekova. Svaka nova klasa povećava hazard za smrt za 6%.
Depreskripcija u onkološkom okruženju – analogno geriatrijskom pristupu – može poboljšati ICI efikasnost i kvalitet života.
Ključni nalaz oko opioida: Efekt opioida na smrtnost nije samo marker uznapredovale bolesti ili palijativnog statusa. Ostaje statistički značajan neovisno od upotrebe antiemetika, benzodiazepina i laksativa – i postoji čak u pacijenata s ranim stadijem (0-III) i nemetastatskom bolešću.
Šta iz toga slijedi?
Rutinski pregled lijekova
Pregled cjelokupne medikacije prije ICI terapije trebao bi postati standardni korak u onkološkoj njezi.
Deprescribiranje
Integracija depreskripcije u onkologiji – po uzoru na gerijatriju – može smanjiti rizik i poboljšati ICI efikasnost.
Kardiovaskularna vigilancija
Pacijenti na beta-blokatorima uz ICI terapiju su ranjivija populacija i zahtijevaju pojačano praćenje.
Opioidna alternativa
Tamo gdje je moguće, razmotriti alternativne metode kontrole bola i kratkoročnu upotrebu opioida.
💎 Klinički biseri za apotekara
Šta konkretno apotekar može uraditi s ovim znanjem?
Pitaj je li pacijent na ICI terapiji (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab...). Ako jeste, informiši onkologa o potencijalnoj interakciji. Predloži razmatranje alternativnih analgetičkih protokola (neopioini, adjuvantni analgetici). Ne ukidaj opioid samoinicijativno, ali dokumentiraj i komuniciraj rizik timu.
Studija nije utvrdila uzročnost – beta-blokator možda sam nije "krivac" nego je marker kardiovaskularne opterećenosti koja slabi imunitet. Svakako informiši kardiologa i onkologa. U razgovoru s pacijentom: naglasi važnost redovnih kardioloških kontrola i prijave bilo kakvih promjena tokom ICI terapije.
Polifarmacija je nezavisni prognostički faktor lošijeg preživljavanja u ovoj populaciji. Inicijativa za strukturirani pregled lijekova (medication review) bi bila dragocjena – svaki nepotrebni lijek koji se ukine je potencijalno korist. Koristi Beers kriterije ili STOPP/START alat. Rezultate pregleda dijeli s onkološkim timom.
Prema ovoj studiji, ACEi/ARB, blokatori kalcijevih kanala, statini i antihistaminici nisu pokazali negativan utjecaj na preživljavanje. Lijekovi za štitnjaču pokazuju trend prema boljem preživljavanju. Naglasi: ne ukidaj ništa bez doktora, ali zbrinuti kroničnu bolest bez opioidnih i adrenergičkih lijekova tamo gdje je moguće – može biti korisno.
ICI terapija aktivira CD8+ T limfocite da napadaju tumorske stanice. Opioidi smanjuju infiltraciju ovih ćelija u tumor i pojačavaju ekspresiju imunosupresivnih molekula na preostalim T-stanicama. Bukvalno – opioid smiri i imunološki sistem koji bi trebao ubijati tumor. Preclinical studije pokazuju da opioidni antagonist axelopran može ovo djelimično revertirati.
Poruka za farmaceutsku praksu: Apotekar je u idealnoj poziciji da prepozna polifarmaciju, identificira potencijalno rizične lijekove (opioidi, beta-blokatori uz ICI) i inicira interdisciplinarnu komunikaciju. Ovo nije samo onkološko pitanje, već je i farmaceutsko pitanje.
Ograničenja koja treba imati na umu
Studija je opservacijska – ne možemo zaključiti uzročnost. Nismo znali doze, trajanje ni adherenciju. Ko-morbiditet kao jedan od doprinosa nije u potpunosti isključen. Potrebne su veće, randomizovane studije u specifičnim tumorskim tipovima.